Parmi les quelque 350 000 substances chimiques disponibles dans le commerce à travers le monde , on ignore encore lesquelles sont potentiellement neurotoxiques et susceptibles d’endommager le cerveau, notamment pendant le développement. Jusqu’à présent, les méthodes de test efficaces faisaient défaut, les méthodes conventionnelles étant longues, coûteuses et impliquant généralement des tests sur des animaux comme les rats ou les souris. Une équipe de recherche du Centre Helmholtz de recherche environnementale (UFZ) a mis au point une méthode de criblage à haut débit utilisant des embryons de poisson-zèbre, permettant de détecter rapidement et à moindre coût les effets neurotoxiques, sans recourir aux tests conventionnels sur les animaux. Les chercheurs ont documenté les effets neurotoxiques du chlorophène et élucidé les mécanismes moléculaires sous-jacents.
La méthode utilise des embryons de poisson zèbre, dont les gènes sont identiques à environ 70 % à ceux des humains, ce qui rend les résultats probablement transférables. La petite taille et le développement rapide des embryons de poisson les rendent adaptés aux tests à haut débit qui permettent de mieux comprendre le fonctionnement du système nerveux. Les chercheurs ont étudié les processus d'apprentissage et de mémoire par l'accoutumance à des stimuli récurrents. Un stimulus acoustique ou visuel déclenche initialement un réflexe de sursaut ou de fuite, qui s'atténue à la répétition lorsque le stimulus est reconnu comme inoffensif. Les substances neurotoxiques peuvent modifier cette accoutumance en déclenchant le réflexe de manière permanente ou en accélérant le processus d'accoutumance.
L'équipe a d'abord testé des substances connues afin d'établir des schémas comportementaux susceptibles d'indiquer des troubles du système nerveux. Elle a ensuite examiné dix substances agissant sur le système récepteur NMDAR, essentiel à l'apprentissage et à la mémoire. Six substances ont montré des effets neuroactifs, notamment le chlorophène, un biocide qui bloque l'accoutumance aux stimuli acoustiques et empêche les stimuli visuels de les déclencher – un phénomène appelé excitation paradoxale, qui se produit avec certains narcotiques.
D'autres tests ont montré que le chlorophène agit via les récepteurs GABAA, qui contrôlent le comportement dans le système nerveux central. Ceci a été confirmé par des études sur des neurones murins et humains, ainsi que sur des modèles informatiques. Un autre mécanisme d'action du chlorophène, altérant le comportement d'apprentissage, pourrait se produire via les canaux potassiques, comme le suggèrent des tests avec l'analgésique flupirtine, qui ont induit des schémas comportementaux similaires.
Cette méthode de criblage permet de tester à grande échelle les effets neurotoxiques des produits chimiques et des mélanges, d'identifier les dangers en amont et de protéger ainsi l'homme et l'environnement. Elle soutient la stratégie de l'UE sur les produits chimiques et le Pacte vert pour l'Europe en identifiant les substances dangereuses avant qu'elles ne causent des dommages. L'étude renforce la confiance dans les données issues du poisson-zèbre en démontrant que les mécanismes d'action sont cohérents dans les modèles poisson-zèbre, souris et humain, et pourrait combler les lacunes en matière de tests de neurotoxicité pour mieux protéger la santé humaine.
publication originale
David Leuthold, Nadia K. Herold, Jana Nerlich, Kristina Bartmann, Ilka Scharkin, Stefan J.
Hallermann, Nicole Schweiger, Ellen Fritsche, Tamara Tal : Phénotypage multicomportemental chez le poisson zèbre en début de vie pour identifier les facteurs perturbateurs de l'apprentissage non associatif ; Environmental Health Perspectives, https://doi.org/10.1289/EHP16568
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