Bei Säugetieren bedeutet eine größere Körpergröße in der Regel auch eine längere Lebensspanne, die von nur wenigen Jahren bei Mäusen bis zu fast 200 Jahren bei einigen Walen reicht. Betrachtet man jedoch die einzelnen Arten, so sieht man oft das Gegenteil – kleinere Individuen überleben jüngere. Und das lässt sich besonders deutlich bei Hunden beobachten. Hundeliebhaber und -besitzer kennen diese Ausnahme schon lange: Größere Hunderassen wachsen tendenziell schneller und sterben früher als kleinere. Wissenschaftler arbeiten daher intensiv daran, die Ursachen dieser sogenannten „Hundejahre“ zu erforschen und zu verstehen, die die gemeinsame Lebenszeit der Hunde mit dem Menschen verkürzen können.
„Hunde bieten ein außergewöhnliches Modell zum Verständnis des Alterns, da sie innerhalb einer einzigen Art dramatische Unterschiede in der Lebensspanne aufweisen“, sagte der leitende Studienautor Noah Snyder-Mackler, Professor an der School of Life Sciences und dem Center for Evolution and Medicine der Arizona State University. Große Hunde sterben nicht nur früher, sondern sind auch anfälliger für viele altersbedingte Krankheiten. Und was Wissenschaftler über das Altern von Hunden lernen können, kann auch wichtige Einblicke in das menschliche Altern ermöglichen. „Da es sich um Haustiere handelt, können sie auch ein aussagekräftiges Modell mit unmittelbarer Relevanz für die menschliche Gesundheit darstellen. Das Zusammenleben mit uns bedeutet, dass wir Erfahrungen und Umgebungen teilen, und unsere Liebe zu unseren Haustieren bedeutet, dass wir sie mit Futter, Bewegung und lebenslanger Gesundheitsversorgung versorgen – was bedeutet, dass wir viele Erkenntnisse über unsere kurzlebigeren Haustiere auf den Menschen übertragen können“, sagte Snyder-Mackler.
Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern der Arizona State University liefert nun die erste überzeugende molekulare Erklärung dafür, warum große Hunde eine kürzere Lebenserwartung haben: Die Antwort könnte darin liegen, wie Alterungsprozesse die DNA von Hunden verändern. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Science veröffentlicht. Anhand von Daten von 864 Hunden des „Dog Aging Project“ kartierte ein Wissenschaftlerteam genomweite Muster der DNA-Methylierung. Die DNA-Methylierung ist Teil des Epigenoms und beeinflusst, wie stark Gene aktiviert oder deaktiviert werden, ohne die DNA-Sequenz der einzelnen Gene zu verändern. Das Epigenom reagiert zudem auf Umwelteinflüsse wie Ernährung oder Stress. Entscheidend für diese Arbeit ist, dass die DNA-Methylierung ein etablierter chemischer Marker für Alterungsprozesse und die DNA-Regulation ist.
Ihre Ergebnisse zeigen, dass das Altern mit einem weitverbreiteten Verlust dieser regulatorischen Markierungen im Laufe der Zeit einhergeht, insbesondere in Genombereichen, die als „springende Gene“ oder transponierbare Elemente bekannt sind. Eine Klasse dieser springenden Gene, die sogenannten LINE1-Gene, erwies sich als Schlüsselfaktor für die Unterschiede im biologischen Alterungsprozess. LINE1-Proteine können sich kopieren und im gesamten Genom einfügen, von Chromosom zu Chromosom springen und dabei die DNA schädigen. Normalerweise wird ihre Aktivität durch die DNA-Methylierung reguliert, doch kann sie zunehmen, wenn diese regulatorischen Markierungen verloren gehen – ein Prozess, der mit genomischer Instabilität, Krebs und anderen altersbedingten Erkrankungen in Verbindung gebracht wird. „Wir haben festgestellt, dass die epigenetische Regulation von transponierbaren Elementen – insbesondere von LINE1s – ein wichtiger Faktor zu sein scheint, der beeinflusst, wie schnell verschiedene Hunde altern“, sagte Snyder-Mackler.
Die Studie ergab, dass über 40 Prozent der mit LINE1 assoziierten Regionen im Genom mit zunehmendem Alter an Methylierung verlieren. Damit sind sie die am stärksten betroffene Klasse transponierbarer Elemente. Dieser Verlust ist bei Hunden nicht gleichmäßig verteilt: Bei größeren Rassen schreitet er deutlich schneller voran. Im Durchschnitt verloren große Hunderassen pro Jahr etwa 35 Prozent mehr LINE1-Methylierung als kleine Rassen. „Dies ist eine der deutlichsten molekularen Signaturen, die wir bisher gesehen haben und die mit dem bekannten Zusammenhang zwischen Größe und Lebensdauer bei Hunden übereinstimmt“, sagte Co-Autor Blaise Mariner, ebenfalls Forscher an der School of Life Sciences und dem Center for Evolution and Medicine der Arizona State University. „Sie deutet darauf hin, dass die schnellere Alterung bei größeren Hunden zumindest teilweise durch eine verminderte Kontrolle über diese ‚springenden Gene‘ bedingt sein könnte.“
Die Studie deckte zudem überraschende Unterschiede zwischen weiblichen Hunden (mit zwei X-Chromosomen) und männlichen (mit XY) auf. Es zeigte sich, dass die LINE1-Elemente auf dem X-Chromosom bei Männchen stärker methyliert sind als bei Weibchen. Dies deutet darauf hin, dass bei Weibchen eine höhere Aktivität dieser Elemente vorliegen könnte, was möglicherweise geschlechtsspezifische Alterungsprozesse beeinflusst. „Das war ein unerwartetes Ergebnis“, sagte Brianah McCoy, die diese Arbeit während ihrer Promotion am Zentrum für Evolution und Medizin der ASU School of Life Science mitgeleitet hat. „Es stellt einige unserer Annahmen darüber in Frage, wie das X-Chromosom reguliert wird, und unterstreicht die Komplexität des epigenetischen Alterns.“
Über die konkreten Ergebnisse hinaus unterstreicht die Studie die Bedeutung der Epigenetik für Gesundheit und Langlebigkeit. Während genetische Sequenzen weitgehend unveränderlich bleiben, verändern sich epigenetische Markierungen im Laufe der Zeit und als Reaktion auf Umwelteinflüsse und bieten so einen wertvollen Einblick in die Biologie des Alterns. Die Studie zeichnete sich auch durch ihren Umfang aus und gehörte zu den größten ihrer Art. Durch die Analyse von 864 Hunde-DNA-Genomen mussten über 3 Millionen Methylierungsstellen in einer großen und vielfältigen Hundekohorte kartiert und sequenziert werden. Nur durch dieses gewaltige Unterfangen konnte das Team Muster erkennen, die in kleineren Datensätzen unsichtbar geblieben wären. „Groß angelegte Gemeinschaftsprojekte wie das Dog Aging Project sind unerlässlich, um solche Erkenntnisse zu gewinnen“, sagte Snyder-Mackler. „Sie ermöglichen es uns, molekulare Veränderungen mit realen Unterschieden in Gesundheit und Lebensspanne in Verbindung zu bringen.“
Letztendlich könnten die Ergebnisse nicht nur Auswirkungen auf Hunde haben, sondern auch auf ihre menschlichen Begleiter. „Unsere Arbeit deutet darauf hin, dass transponierbare Elemente ein grundlegender Bestandteil des Alterungsprozesses bei Säugetieren sein könnten“, sagte Snyder-Mackler. „Wenn das der Fall ist, könnte die gezielte Beeinflussung dieser Elemente oder der Mechanismen, die sie regulieren, ein vielversprechender Ansatz für zukünftige Therapien zur Verlängerung der gesunden Lebensspanne beim Menschen sein.“ Obwohl weitere Forschung nötig ist, um festzustellen, ob die LINE1-Aktivität Ursache oder Folge des Alterns ist, liefert die Studie starke Hinweise darauf, dass epigenetische Veränderungen in diesen Genomregionen ein Kennzeichen des biologischen Alterns sind – und ein potenzieller Treiber seiner Variabilität. Während Wissenschaftler weiterhin die molekularen Mechanismen des Alterns entschlüsseln, wird eines immer deutlicher: Die Geheimnisse eines längeren, gesünderen Lebens liegen möglicherweise nicht nur in unseren Genen verborgen, sondern auch in der Art und Weise, wie diese im Laufe der Zeit reguliert werden.
Originalpublikation:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb2986
